히스톤 탈아세틸화로 인한 유전자 발현 조절과정
히스톤 탈아세틸화로 인한 유전자 발현 조절과정
  • 함예솔
  • 승인 2018.11.09 02:45
  • 조회수 1285
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후천적 유전자 발현 변이에 의한 암을 치료할 신약 개발에 한걸음 다가갔습니다. 전남대학교 김정선 교수와 이영철 교수 연구팀이 제2형 히스톤 탈아세틸화 효소의 활성이 제어되면서 후천적인 유전자 발현이 조절되는 분자생물학적 과정을 규명했습니다.

 

분자생물학 분야..놀라워라. 출처: fotolia
분자생물학 분야..놀라워라. 출처: fotolia

히스톤 탈아세틸화 효소는 히스톤의 아세틸화 정도를 조절해 해당 DNA의 발현을 억제합니다. 특정 유전자 발현에 관련된 히스톤의 아세틸화 정도가 균형을 잃으면 피부, 폐, 뇌 등 다양한 부위에서 암이 생깁니다. 이에 히스톤 탈아세틸화 효소를 저해하여 암을 억제하려는 연구가 활발히 이뤄지고 있습니다. 그러나 히스톤 탈아세틸화 효소는 생물학적으로 매우 다양한 역할을 하기 때문에 이를 무분별하게 저해하면 심각한 부작용이 뒤따를 수 있습니다. 효소 저해제 유형에 따라 소화 기관, 혈구, 심근, 신경 세포 등에 독성을 나타낸 것으로 알려져있습니다. 

 

현재 개발된 히스톤 알아세틸화 효소 저해제들은 유형 1과 2에 공통적으로 존재하는 활성 자리를 분자표적으로 삼기때문에 각 유형 및 동종효소에 대한 특이성이 낮았습니다. 따라서 제2형 히스톤 탈아세틸화 효소에 특이적인 저해제가 부재한 상황이었습니다. 따라서 각각의 효소 활성만을 억제하는 유형별 혹은 동종효소에 특이적으로 작용하는 저해제 개발이 시급했습니다. 

 

제2형 히스톤 탈아세틸화효소의 기능과 이와 관련하여 발생하는 암 유형. 출처: 한국연구재단
제2형 히스톤 탈아세틸화효소의 기능과 이와 관련하여 발생하는 암 유형. 출처: 한국연구재단

연구팀은 여러 유형의 히스톤 탈아세틸화 효소 중 항암 효과와 연관성이 큰 제2형 히스톤 탈아세틸화효소의 유전자 발현 조절과정을 규명했습니다. 이로써 이 효소만 특이적으로 저해하여 부작용을 최소화하고 암세포 사멸, 종양혈관 형성 억제 효과를 높여줄 기반을 마련했습니다. 연구 결과, 제2형 히스톤 탈아세틸화 효소와 이의 활성을 매개하는 SMRT 단백질과의 복합체 구조가 밝혀졌습니다. 이들 결합에서 중요 역할을 하는 부분은 SMRT 단백질의 글라이신-세린-아이소루신 아미노산으로 이뤄진 부분입니다. 해당 부분은 제1형 탈아세틸화 효소와는 결합하지 않고 제2형 탈아세틸화 효소만 결합합니다.

 

이 연구 결과는 향후 히스톤 탈아세틸화 효소와 SMRT 단백질 사이의 결합을 선택적으로 방해하는 펩타이트-기반 저해제 개발에 이용될 것입니다. 또한, 항암, 종양혈관 형성억제 그리고 면역조절, 심근비대증 등을 치료하기 위한 부작용이 최소화된 신약 개발로 이어질 전망입니다. 

 

김정선 교수. 출처: 한국연구재단
김정선 교수. 출처: 한국연구재단

김정선 교수는 "이 연구는 히스톤 아세틸화 관련 저해제의 부작용을 줄일 수 있는 특이성 높은 저해제 개발에 활용될 것"이라며 "앞으로 이어질 후속 연구에서 개발되는 저해 물질이 제2형 탈아세틸화 효소 관련 질병 치료제의 신약이 될 것으로 기대한다"고 밝혔습니다. 이 연구는 생화학 및 분자생물학분야 국제학술지 <핵산 연구(Nucleic Acids Research>에 게재됐습니다. 


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