DNA는 세포분열 때 복제됩니다. 이 과정에서 쉽게 손상도 되죠. 세포내외의 다양한 유해인자들에 의하여 DNA 손상은 흔하게 발생합니다. DNA 손상이 정상화 되지 못하면 게놈 불안정성을 유발하게 되어 암 발병에 중요한 원인을 제공합니다.
실제, 고형 종양의 80% 이상이 심각한 게놈 불안정성을 보이는데요. 게놈 불안정성이 높을수록 암진행 과정 중, 세포는 진화하면서 악성표현형을 획득합니다. 따라서 악성암은 유전적 다양성이 매우 높아 종양이질성을 초래합니다. 이는 암 치료 실패의 주된 요인입니다. 이를 해결하는 것이 오늘날 암을 치료하기 한 과정 중 가장 큰 도전이자, 암 정복의 핵심 관건입니다. 따라서 게놈 안정성을 유지하는 조절 메커니즘을 명확히 알아내는 것은 악성암 치료방법을 개발하는 데 필수적입니다.
DNA에 손상이 발생하면 DNA 손상반응에 관여하는 단백질은 이를 인지하고 세포내 신호를 활성화하여 게놈 안정성을 유지합니다. DNA 손상 후 DNA 복구에 관여하는 대표적인 핵내 단백질인 CtIP는 염색체 안정성 유지에 중요한 역할을 한다고 알려져 있으나 아직 구체적인 메커니즘은 정확하게 밝혀지지 않았습니다.
최근 국내연구진이 악성암 등 각종 질병의 원인이 되는 손상된 DNA의 복구 활성을 조절하고 염색체를 안정화시키는 세포 내 방어 시스템의 원리를 찾았다고 밝혔는데요. 염색체(Chromosome)란 생물이 가지는 모든 유전자 물질이며, DNA로 구성된 유전정보를 지칭합니다.
한국연구재단 유호진 교수(조선대학교) 연구팀은 세포 내 씨티아이피(CtIP) 단백질이 손상된 DNA의 말단을 정확하게 절제하여 DNA 복구를 촉진하고, DNA의 집합체인 게놈을 안정화 시키는 메커니즘의 규명에 성공했습니다. 염색체의 안정성을 유지하는 DNA 복구시스템의 원리 규명은 악성암 극복의 핵심 열쇠입니다.
세계적으로 생명현상의 본질 탐구 노력이 확산됨에 따라, 암세포의 빠른 분열로 인해 DNA가 손상되면 세포 내 단백질들이 이를 인지하고 신호를 활성화하여 염색체 안정성 유지에 관여함이 밝혀졌습니다. 하지만 아직까지 손상된 DNA를 정교하게 절제하여 돌연변이 발생을 최소화하고 염색체를 안정화시키는 정확한 메커니즘에 대해서는 구체적으로 알려진 바 없습니다.
연구팀은 DNA 복구에 관여하는 CtIP 단백질이 세포내 효소 단백질 시아투(SIAH2)*에 의해 변형(Ubiquitin)**된 후 손상된 DNA의 이중나선 말단 부위로 이동해 DNA 복구를 촉진하고, 정상적으로 복제가 진행되도록 역할을 수행하는 구체적인 메커니즘을 규명했습니다.
* 시아투(SIAH2) : 단백질 유비퀴틴을 촉진해 단백질 변형을 유발하는 세포내효소 단백질.
** 유비퀴틴(Ubiquitin) : 단백질의 분해를 촉진하거나 단백질의 기능을 조절하기 위해 세포의 다른 단백질에 결합하는 76개의 아미노산으로 구성된 단백질.
또한, DNA 복구 조절 실험을 통해 DNA가 손상되면 CtIP 단백질이 SIAH2에 의해 변형된 다음, 손상된 DNA 말단을 정교하게 처리해 돌연변이 발생 없이 DNA를 복구시켜 염색체를 안정화함을 밝혔습니다.
DNA 손상이 심하면 DNA 복제가 정지되는 복제 스트레스가 발생해 악성암의 원인이 됩니다. 연구팀은 복제 스트레스 발생 시 SIAH2와 CtIP가 결합해 CtIP 단백질이 변형되고 복제 스트레스를 정상으로 회복시켜 돌연변이 발생을 억제함도 확인했습니다.
유호진 교수는 “이번 연구는 악성암 발생의 주요 원인인 염색체 불안정성을 효과적으로 제어하는 전략 마련의 단초를 제공했다는 데에 의의가 있다”라며 “DNA 복구 활성 조절 메커니즘을 이용한 악성암 극복을 위해 후속연구를 지속할 계획이다”라고 설명했습니다.
연구결과는 국제학술지 ‘뉴클레익 액시드 리서치(Nucleic Acids Research)’에 10월 14일 게재됐습니다.
논문명 : SIAH2 regulates DNA end resection and replication fork recovery by promoting CtIP ubiquitination
