우리 몸에 일어나는 염증 반응은, 병원균의 감염이나 손상으로부터 생체를 보호하기 위해 면역 세포들이 일어나는 방어작용입니다. 염증 관련 신호전달계들은 항상성을 유지하고 있지만, 유지하지 못한다면 과도한 염증 반응 때문에 패혈증, 류머티스 관절염 등의 염증성 질병이 생기기도 하죠.
한국연구재단에 따르면, 고려대학교의 최의주 교수의 연구팀이 과도한 염증 반응을 억제하는 새로운 기전을 규명했다고 합니다. 연구팀은 과도한 염증 반응에서 중추적 제어 기능을 하는 'MST1'라는 효소를 규명했습니다. MST1 효소는 원래 단백질 인산화 효소로, 스트레스 신호 전달에 기여한다고 알려져 있는데요. 연구팀은 MST1이 면역 세포에 있는 TNFα(알파)가 일으킨 염증 반응을 억제해 면역 항상성을 유지시켜준다고 발표했습니다.
연구팀의 실험은?
연구팀은 MST1이 결핍된 세포를 가진 쥐를 사용해 MST1이 염증 반응에서 중요한 역할을 한다는 점을 증명했습니다. 면역 세포에 있는 TNFα는 NF-κB 신호전달계를 활성화시켜 염증 반응을 유도하는데요. 연구팀은 MST1의 결핍 여부에서 NF-κB의 활성화를 비교했습니다. 그 결과, MST1이 결핍된 세포에서 NF-κB의 활성화가 더 많이 발생하였다고 합니다.
NF-κB의 신호전달체계는 LUBAC라는 효소에 의해 매개됩니다. LUBAC는 선형 유비퀴틴화를 매개하는 유일한 유비퀴틴 연결 효소죠. MBT1은 LUBAC의 구성인자인 HOIP의 S1066 잔기를 인산화시킴으로서 LUBAC의 활성을 억제하고 NF-κB의 활성도 제한한다고 합니다.
연구팀은 이를 더 자세히 증명하기 위해 실험에서 일반 쥐와 MST1 결핍 쥐의 대식세포를 사용했습니다. 대식세포는 면역담당세포 중 하나인데요. 침입한 세균 등을 잡아서 소화하고 그에 대항하는 면역정보를 림프구에 전달합니다. 여기서 실험군은 MST1가 결핍되어 HOIP가 인산화되지 않은 돌연변이체, 대조군은 MST1가 충분한 정상세포를 사용했습니다.
실험 결과 MST1가 결핍돼 HOIP의 인산화가 일어나지 않은 대식세포에서는 TNFα에 의해 활성화되는 NF-κB의 표적 유전자들의 전사와 번역 정도가 대조군보다 매우 높았다고 합니다. 연구진은 이를 통해 LUBAC가 인산화로 조절이 된다는 사실과, MST1이 그 인산화에 관여해 LUBAC의 활성을 억제한다는 사실을 발견했습니다.
요약하지면 이렇습니다. MST1은 LUBAC의 촉매 소단위인 HOIP를 인산화함으로써 LUBAC의 활성을 억제하고, LUBAC에 의해 활성화되는 NF-κB 신호전달계를 억제해 염증 항상성을 유지하는 거죠. 그래서 TNFα가 NF-κB에 신호전달을 해도, MST1에 의해 반응이 억제됩니다.
연구팀을 이끈 최의주 교수는 "이 연구는 과도한 염증 반응을 제어하는 새로운 기전을 규명한 것"이라며, "염증성 질병 치료제 개발의 기반 연구가 되길 희망한다"고 연구의 의의를 설명했습니다.
동시에 TNFα는 염증 반응 뿐만 아니라 세포사멸 관련 신호전달계를 활성화시킬 수 있는 사이토카인이라고 합니다. 최의주 교수는 이러한 이유를 들며, MST1에 의한 TNFα 신호전달 제어 기전 연구는 세포 스트레스 및 세포 사멸과 관련된 여러 질병 치료제 개발에도 폭넓게 응용될 수 있을 것으로 기대된다고 발표했습니다.
##참고자료##
MST1 Negatively Regulates TNFα-Induced NF-κB Signaling through Modulating LUBAC Activity
